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色譜數據系統的驗證:確保數據完整性、滿足業務和法規要求 第二章

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本帖最后由 vabs(李) 于 2020-2-10 14:43 編輯

燒腦不易,若有用,請點底部 藍底白心,謝謝。
第一章及前言 地址:http://www.iqhvnf.tw/thread-523706-1-1.html

第二章 CDS的過去、現在和未來
在本章中,我們將討論CDS可以執行哪些基本功能。
然后,我們將研究從1970年到現在CDS的演變,并最終考慮應該提供哪些附加功能,以期在未來實現更高效和有效的色譜操作。
在所有這些領域中,對數據完整性的要求的增加將是顯而易見的。
2.1色譜數據系統介紹
色譜法是一種分析技術,幾乎用于制藥、醫療器械和生物技術行業的所有職能部門,用于在產品開發和生產過程中檢測或量化化合物。
色譜法可用于活性成分的評估,原材料、雜質和確定的制劑中活性成分的穩定性,此外它可以用來確定藥物的濃度和潛在的藥物在生物體液的生物利用度和生物等效性研究。
由這些分析方法生成的色譜圖由一個稱為色譜數據系統(CDS)的軟件應用程序獲取、顯示、整合和計算結果。
2.2什么是色譜數據系統?
本節從典型的實驗室流程或工作流程的角度討論色譜數據系統的操作;圖2.1顯示了CDS的主要特性,圖2.2顯示了典型數據系統應該執行的事件的總體順序。這是“典型”數據系統運作的一般方法;關于這一課題的更多內容見Dyson①的皇家化學學會專著和Fellinger的《色譜中的數據分析和信號處理》②。
這將非常重要,因為對于編寫和維護URS(記錄任何系統的整個操作生命周期中的預期使用)來說,詳細了解特定的CDS應用程序的運行方式非常重要。此外,在沒有質疑具體結果是如何得到的情況下,色譜分析師太過信任計算機的輸出結果。

圖2.1色譜儀和安裝在獨立電腦上的CDS

圖2.2CDS的典型流程

2.2.1色譜數據系統類型
CDS可以有以下幾種:
●集成版(單用戶和單儀器數據采集)雖然越來越少,而且已經被基于PC的系統所取代,但在一些實驗室仍然可以找到。積分器將不在本書討論之列。
●工作站(Workstation),通常是單機版系統控制、獲取和處理來自一個或兩個色譜儀的數據。
●客戶端-服務器端(傳統的),一個具有儀器控制功能的、通過網絡存儲獲取和處理數據的多用戶CDS。
●終端服務器(新型的),一個具有具有儀器控制功能的、通過網絡存儲獲取和處理數據的多用戶CDS。(譯者:TS區別于常規的Client/Server計算模式,而采用新的網絡計算模式—基于服務器的計算模式。這使它可最大限度的利用網絡資源,改進網絡性能:提高網絡的可管理性,可維護性、擴展性及安全性。尤其在網絡的遠程實時數據傳輸、管理、辦公及安全性方面,它克服了常規的Client/Server模式的不盡人意之處。當用戶在終端服務器上運行應用程序時,應用程序實際上在服務器端執行,因此僅需要在網絡上傳輸鍵盤、鼠標和顯示信息(圖像矢量增量)。每位用戶只能看到他(或她)自己的會話,會話由服務器操作系統透明進行管理,并且獨立于其它任何客戶端會話。TerMinal 優點:快速、集中地部署應用程序 - 應用級別的部署,使客戶端電腦能夠通過網絡迅速接入使用。降低管理難度,降低IT資源消耗;訪問數據時僅占用低帶寬-使用RDP協議,只需要30Kb的帶寬就可以操作企業的應用程序,這對于無論是C/S結構還是B/S結構的應用程序都是“不可能完成的任務)
注意,最后兩種CDS類型中的應用程序軟件和任何鏈接數據庫都可以安裝在物理或虛擬服務器上。
這本書的主要目的是講述網絡版色譜數據系統的驗證,而不是為了集成版或單機版CDS,盡管這些原則適用于它們。
CDS的基本特征和其與氣相色譜儀或液相色譜儀的交互過程如圖2.1所示:
●建立和存儲分析方法,包括數據采集和處理參數。
●與實驗室所用的已關聯各種分析方法的GC、GC- ms、LC和LC- ms儀器的控制。
●用于識別單個樣品的注入和輸入(諸如用于調整計算濃度的因素、用于調整樣品的純度、含水量、稀釋度或分析物的成鹽狀態等)的序列文件。
●從每次進樣產生的數據和任何用戶定義的存儲在本地工作站或網絡服務器上的色譜參數數據。
●處理標準曲線樣品,確定校準曲線并對未知樣品進行定量。
●將采集到的數據先處理成峰面積或高度,然后再處理成分析物的量或濃度。
●系統適宜性試驗(SST)樣品的處理和SST參數的確定。
●用以確定運行是否合格的質控樣品的定量分析。
●對未知樣品進行定量分析,以確定分析物的濃度或數量。
此外,一些CDS還具有記錄色譜柱使用、儀器使用日志以及色譜儀是否合格的功能。
本章是對CDS主要功能的概述;第27章詳細討論了電子記錄和原始數據的定義,包括系統中交互的元數據。
2.2.2 名詞術語
在開始討論cd的功能之前;了解系統中對項目、數據獲取文件、處理方法、儀器方法、序列、報告類型和存儲在其中的所有數據文件使用的命名規則是很重要的。這是為了避免文件命名相同或以一種不尋常的方式使檢索變得困難。
任何CDS必須具有足夠的能力來命名系統根據GXP規則創建的所有文件,而這些文件的保留是根據GXP規則操作的。這將有助于有效地存儲、歸檔和明確地標識這些文件,以便以后更容易地檢索。因此,為了有效地管理數據文件和方法,必須引入命名規則。任何命名規則系統都必須幫助到用戶、QA和監管機構檢查員。
命名規則應該基于實驗室執行的工作流程。這不僅允許對數據的有效的歸檔重要,而且同樣重要,還允許對數據進行有效的檢索。有些可能的辦法是:
●圍繞藥品或開發的項目的組織數據,因為這通常是工作架構和項目團隊的組織方式。這將有助于檢索數據,以幫助遵守法規,以便隨時檢索電子記錄。
●根據已完成的工作類型,對每個項目進行細分,如方法開發、方法驗證、預配方、產品優勢或配方類型等。

2.2.3數據采集文件
色譜數據采集系統的開始是建立一個方法文件,告訴CDS如何從每次注射中獲取數據。獲取方法文件應控制:
●每一針的運行時間。
●檢測器信號的數據采樣率和檢測器信號的輸出(如特定的紫外線波長、FID檢測器的檢測器輸出總量或質譜儀檢測器的質量/電荷比)。
●定義數據采集速率何時因峰寬而改變。

可以用名稱、數字或兩者的混合標識系統內的各個數據獲取文件。此外,CDS應該能夠提供用于版本控制的工具,以確保在使用方法的生命周期內對其進行控制。系統控制功能的一部分必須是訪問控制,以識別能夠創建、修改或刪除(如果允許)獲取方法的個人。如果一個方法已被修改,那么修改的副本必須與該方法處理的數據一起存儲或可用于該方法。
這是為方法的某個版本生成的數據和結果提供審計跟蹤。
然而,在開發方法時,獲取文件的靈活性是必不可少的,應該有一個默認的方法來獲取數據,然后開發一個特定的獲取方法。
對文件所做的任何更改都將記錄在審計跟蹤中,包括更改者的姓名、更改的日期和時間、數據的新舊值以及更改的原因。

2.2.4儀器文件
CDS與分析儀器的主要相互作用通過探測器的輸出來表征。
然而,還有其他的考慮,如儀器的設置和控制。這些方法因系統而異,有以下幾種:
●當同采用一供應商生產的數據系統和色譜設備時,控制更加精細,與數據系統功能的集成更加緊密,因此可以在一個工作站實現對儀器的控制和數據系統的設置。
●與自動取樣器通信以記錄注射的瓶號是一種良好的數據完整性工具。
●遠程監控色譜系統的輸出,包括儀器條件,泵壓等。
●在分析過程中用于控制色譜的密封閥或相關設備(如分析期間的過濾器等)的通常可用于其他供應商的設備。

一些CDS系統還可以列出用于特定分析的色譜儀號或儀器項目,如泵、檢測器等。
這是一個有用的功能,可以幫助自動化與分析相關的管理記錄,并幫助滿足GXP遵從性、可跟蹤性和透明性。
其他供應商的CDS軟件可以收集與系統相連的儀器的序列號,但這通常僅限于由軟件供應商生產的色譜儀。
在一個受管制的環境,能夠控制和監測任何儀器的變化將是色譜數據系統的能力的一個優勢。
當分析運行期間一個參數變化,如增加或減少的流動相或載氣的流量,這通常是伴隨著一個審計跟蹤條目識別,誰做了更改,什么時候更改,對應的原始設置和新值。
如果軟件已經配置成這樣,用戶可以將更改的原因作為文本或用戶定義的條目輸入審計跟蹤記錄。
2.2.5序列文件
序列文件是將樣品、標準品、質控樣品和空白樣品注入色譜儀的運行清單或順序。這是非常重要的,因為它將各個數據文件的內容放到排序上。序列文件中的每個注入必須鏈接到特定的方法文件來處理結果數據。對于單個方法樣本數量較大的實驗室,序列文件通常會與單個方法鏈接。為了更好地利用設備資源,小型實驗室可能需要在一次分析運行過程中靈活地將序列文件與幾種方法連接起來,或者沖洗色譜柱并可能關閉儀器。
要分析的每一個樣品都應在序列文件中確定為下列類型之一:
●未知;
●校準標準;
●質量控制;
●空白。
根據所涉及的數據系統,用戶至少可以使用前兩個選項。還可能有一個樣品編號,用于將注入與用于分析的物理樣品連接起來。
樣本標識可以由用戶直接輸入到序列文件中,也可以通過電子方式從實驗室信息管理系統(LIMS)下載信息,該系統將在第3章中討論。
2.2.6色譜數據的采集
檢測器發出的信號需要由CDS來獲取。這種情況有兩種方式。傳統的方法是通過模擬數字(A/D)數據轉換器。A/D轉換是將連續變化的信號(如檢測器電壓)轉換成能夠準確表示原始數據的二進制數的過程。由于計算機系統只處理二進制數形式的數字信息,因此有必要將模擬信號轉換成數字形式。詳細討論的A / D轉換原理超出本書的范圍,讀者去閱讀戴森①的專著或伯吉斯的文章等③.討論CDS的技術細節諸如數據收集率,聚束因素和邊緣效應等,讀者可以閱讀戴森的專著①。
另外,一些色譜儀有數字數據采集功能,儀器的輸出可以直接輸入到數據服務器,無需使用外部或內部的A/D裝置即可操作。
為了確保系統生成的數據的真實性和可靠性,供應商為每個數據文件設置校驗碼;如果對文件做了任何更改,校驗碼將是錯誤的,應用程序將無法打開文件。
這是保證色譜數據完整性的一種手段。
2.2.7數據管理:數據庫還是文件?
色譜數據和相關文件,如方法、序列、結果,可以以兩種主要方式之一存儲:操作系統目錄中的文件或數據庫中的文件。在受管制的環境中使用數據庫有許多優點。此觀點的主要原因是用于存儲色譜數據文件的操作系統中的目錄存在缺陷。用戶可以通過使用Windows資源管理器等操作系統實用工具來訪問應用程序之外的文件,從而刪除文件,而不需要任何審計跟蹤條目。這是確保數據完整性的一個主要問題,本章后面和第七章將對此進行更詳細的討論。相反,如果軟件應用程序設計得當,數據庫可以在不需要操作員輸入的情況下自動管理方法文件和序列的版本控制。
解決基于文件的CDS應用程序問題的方法之一是使用代表CDS提供數據庫功能的科學數據管理系統(SDMS)。SDMS代理以預定義的時間間隔掃描CDS工作站上的目錄,以捕獲色譜數據文件并將其傳輸到SMDS進行存儲。捕獲的文件使用CDS進行處理,如果需要,還可以在SDMS中以電子方式捕獲、存儲和管理報告。
2.2.8色譜數據的解釋
在方法文件和序列文件建立之后,開始分析運行并收集數據。每次色譜運行和樣品注入都將獲得一個包含A/D數據切片的數據文件,如圖2.3所示。重要的是,從科學和法規考慮,數據文件一定不能更改,供應商通常會在數據文件中包含一個數學校驗碼,以識別任何篡改。
此外,數據文件不能被覆蓋。這是驗證色譜數據系統時需要考慮的一個關鍵要素;因為您必須知道在受管制的環境中您的數據文件發生了什么,以及如何保護這些記錄。

圖2.3活性物質從雜質和降解產物中分離的典型色譜圖。
該軟件將積分每個數據文件,識別各個峰值并根據CDS方法中定義的參數擬合峰值基線。數據系統應該能夠識別峰值基線是自動積分的還是手動積分的。這是一個有用的特征,符合適用的法規,以表明一個色譜圖已積分的次數。第29章更詳細地討論了在規定的環境中色譜積分,包括自動或手動積分是否可以使用。
大多數數據系統應該能夠提供實時圖,以便分析人員在分析過程中能夠查看色譜圖。此外,數據系統的繪圖選項應包括:
●合適的基線;
●峰值啟動/停止鍵;
●命名組件;
●保留時間;
●定時事件,如開始/停止積分;
●運行時窗口和用戶定義的繪圖窗口;
●基線扣除。
這些選項中的每一個都應該能夠由用戶在審計跟蹤中使用適當的條目來啟用或禁用。
應該提供一個重疊函數,使您能夠比較樣本之間的結果。這將用于比較來自同一運行序列的色譜圖以及來自不同來源的色譜圖。重疊的最大數量因數據系統的不同而不同,但6-8的最小重疊數量是合理和可行的。更多的重疊在技術上是可能的,但是獲得的有用信息的數量可能是有限的。可以被用戶確定的數量所抵消的重疊通常更有助于在多次注入之間突出顯示某些峰值信息。理想情況下,重疊屏幕應該有隱藏勾選功能,并能夠打印。
2.2.9系統適用性測試(SST)計算
然后計算系統適用性樣本,并用于確定分析運行是否滿足預定的適用性標準。有多種參數可用于確定方法的適用性,例如:
●保留時間。
●信噪比。
●柱理論板。
●兩個識別峰之間的分辨率(注意,在美國藥典<621>4和歐洲藥典2.2.46 5節中使用了不同的分辨率方程,在驗證每個計算時需要注意)。
●拖尾和/或不對稱因子。
當注入SST樣本時,可以設置CDS來計算結果,如果其余樣本在可接受的范圍內,則可以提交分析。然而,如果結果超出了接受標準,則CDS可以停止樣品的注入(這一特性顯然需要CDS來控制色譜儀)。
2.2.10校準
校準是大多數數據系統的一個薄弱環節,因為大多數色譜工作者可以使用多種方法校準他們的方法,這一點可以從大量可用的校準選項中得到證明。通常這些方法是基本的,缺乏統計的嚴謹性,許多色譜工作者對此缺乏足夠理解。
主要的校準方法有:
●外標法:通過比較樣品中的峰響應和參考溶液中被分析物的響應來確定組分的濃度。
●內標法:將從待測物質中分離出的不與待測物質發生反應的等量組分(內標)加入到測試溶液和參考溶液中。分析物的濃度是通過比較分析物的峰面積(高度)與樣品和參考溶液中內部標準的比值來確定的。
●面積歸一化:通過確定峰的面積的百分比的總區域所有的峰中,一個或多個組份的所占百分比的含量的計算方法,排除那些由于溶劑或任何添加試劑和檢測極限以下或忽略不計的峰。
歐洲藥典第2.2.46節提出了適用于特定測定方法的適當校準方法的指南,當然這超出了本書的范圍。
在大多數的CDS系統中有許多校準模型選項,可以在任何色譜實驗室中使用。
主要有:
●同一濃度或同一量的雙標;
●兩種濃度水平的雙標;
●響應函數;
●平均數量;
●指數回歸或線性回歸;
●有、無加權的線性回歸校正曲線;
●非線性校正方法,如二次校正。
在每個校準類型中,數據系統必須能夠靈活地處理順序中使用的標準數量和標準擬合類型的變化。將零點納入校準曲線始終是一種選擇。
在多級或線性回歸校準模型中,被分析物的每個圖必須包含校準線和待測分析物的標識符。校準曲線應顯示在任何特定試驗中運行的所有校準標準。在包含一個以上的分析物的測定中,在計算結果之前需要積分所有的校準圖。同樣,對于數據系統來說,這是一個可能很糟糕的問題,因為許多數據系統在運行時僅為所有的分析提供單一的線擬合方法,從而導致效果大打折扣。
2.2.11用戶自定義分析運行參數
該系統應該能夠從一系列運行中為選定的分析物整理用戶自定義的參數(如高度、面積、比例、濃度等)。
對生成的數據進行系統定義和/或用戶定義的統計計算。所需的計算類型應包括平均值、標準偏差、方差分析和可能的顯著性檢驗。
這些計算對于實驗室來說可能是唯一的,但是所有的都必須記錄在系統的用戶需求規范中,如第10章所討論的。
2.2.12結果與報告的整理
理想情況下,每個色譜圖后的報告應包含用戶可定義的字段和標準的字段。
這將使實驗室能夠定制一份報告。在分析運行結束時,應該創建一個用戶定義的摘要報告,其中包含系統適應性結果、樣本ID、面積或高度、基線和計算的分析物濃度等信息。這份報告可以打印出來,也可以轉到LIMS進行進一步的分析和解釋。
2.2.13網絡版CDS的架構
典型的網絡色譜數據系統的范圍包括幾個硬件組件,如圖2.4所示:
●色譜:用于分析分離的儀器,可以是高效液相色譜儀(HPLC)、氣相色譜儀(GC)或毛細管電泳儀(CE)。
●數據采集和儀器控制;實驗室的幾個儀器將被連接到一個用于儀器控制和數據采集的實驗室數據服務器。
數據采集可以通過一個模擬到數字(A/D)轉換器,從儀器檢測器到CDS,將連續的模擬信號轉換為若干離散的數字數據讀數,這些數據讀數被輸入數據服務器。
通常,實驗室數據服務器具有緩沖功能,因此,如果網絡暫時不可用,數據可以在傳輸到網絡服務器之前存儲在本地,這個功能是為了防止數據丟失。通過直鏈(如局域網)獲取數據
也是一種選擇。
●網絡:將儀器和實驗室數據服務器上的數據轉移到網絡服務器上進行安全數據存儲的傳輸媒介。
●工作站(客戶端):用于操作CDS,設置儀器,檢查分離是否正確,分析結果并報告結果。

如圖2.4所示的數據系統可以在單個實驗室、數個建筑物、整個廠址或廠址之間運行。
用戶和儀器的數量從幾十個到幾百個不等。對這些大型系統進行成功且經濟有效的驗證的關鍵是將在第11章中描述的驗證策略。

2.3色譜數據系統的演變
在本節中,我將概述分析實驗室中色譜峰測量和分析物定量是如何從1970年的手工方法發展到21世紀適當的電子工作的。
從1970年到2015年的45年間,色譜數據產生方式和產量發生了重大變化。這是從一個簡單的圖表記錄器輸出、手動積分和量化到今天的今天能夠與LIMS和其他應用程序鏈接、
簡單的自動化測量峰值、計算標準曲線和質控參數、儀器控制網絡化的色譜數據系統(CDS)。將電子簽名納入其中以滿足監管要求為業務改進和電子工作提供了一個很好的機會,
我們將在第9章中對此進行研究。

2.3.1 CDS:我們從何而來?
回顧從今天的CDS中,我們將看到一個進化的旅程:從手動測量峰值迅速變遷到儀器控制、標準曲線的計算參數、報告結果在實驗室和信息學的應用程序接口,如用于管理研究、樣品管理、分析結果和報告的實驗室信息管理系統(LIMS)。
20世紀70年代,實驗室分析的樣本相對較少。
方法驗證相對簡單,與今天相比,定量的技術是粗糙的,很少嘗試運行質量控制樣品或檢查分析運行及其運行變化。20世紀80年代,這種情況開始改變,產生了大量的樣本。90年代,ICH Q2A和Q2B下的方法驗證指導方針開始實施,并聯合更新了Q2R17和FDA8和EMA9的生物分析方法。此外,GXP法規對用于藥物研發和質量控制分析以及生物分析的色譜數據系統都有影響。美國的GXP法規于1978年首次頒布,但幾乎沒有強調計算機,但隨著80年代電腦使用的增加,計算機被解釋為設備,必須經過驗證和控制。1997年實施了
電子記錄和電子簽名的21CFR 11,意味著實驗室開始將原始數據的定義從紙上改為電子文件,盡管速度很慢。
2.3.2 CDS的進階
為了讓你對CDS的發展有一個大致的了解,我們可以定義CDS的四個時代:
1. 石器時代;
2. 青銅時代;
3.鐵器時代;
4. 科技時代。
表2.1描述了各階段的CDS功能的總體特征在實驗室中因科技進步帶來的CDS迭代。你會注意到,在石器時代,我隨意地將色譜數據系統擴展到基于紙的手動方法。然而,在工作生涯中了解其發生的過程是很重要的。總的來說,它展示了從紙到現在我們實驗室使用的CDS的演變過程。此外,表2.1顯示了使用不同技術時的大致時間線,表中的日期是根據個人經驗而不是絕對值。
表2.1 CDS演變的四個時期
  
時代
  
特征
運轉模式
石器時代
基于紙張的使用圖表記錄器的峰值測量
  
只關注峰值測量
  
手工技術
  
磁盤積分器提供了一定程度的自動化
  
不能控制儀器
  
沒有標準曲線的自動化和未知的計算:手工處理
切片、稱量
  
鉛筆、尺子
  
磁盤積分器
青銅時代
峰值測量自動化
  
可用一些簡單的校準模型,并在以后的模型中進行定量分析(如響應因子、單點校準)
  
保存在操作系統目錄中的數據文件(微型計算機CDS)
  
后來積分器可以在網絡上保存數據文件
單通道、多通道積分儀
  
基于微型計算機的CDS
鐵器時代
峰值測量自動化
  
儀器控制自動化
  
稀釋和校正因子計算
  
基于線性回歸模型的校準曲線計算
  
與LIMS聯機的自定義接口
  
保存在操作系統目錄中的數據文件
  
基本審計跟蹤功能
  
基于個人電腦的CDS
  
基于微型計算機的CDS
科技時代
峰值測量自動化
  
儀器控制自動化
  
基于線性回歸模型的標準曲線計算
  
有運行驗收標準的QC樣品計算
  
稀釋和因子校準
  
電子簽名
  
可配置的接口與LIMS聯接
  
保存在操作系統目錄中的數據文件
  
用于存儲所有CDS數據的數據庫
  
符合審計跟蹤功能
  
基于個人電腦的CDS
  
基于網絡的帶有數據存貯服務器的電腦
  
帶有終端服務器的中心服務器
  
  
通過WEB瀏覽器訪問的網絡控制CDS

在演變過程中,主要的變化步驟是,首先從紙質轉向電子,其次是引入符合法規要求的電子工作實踐,這最終可以減少對紙質的依賴,而紙質是合規分析的整個時間軸的關鍵(圖2.5)。

圖2.5監管實驗室CDS演變時間(1970-2015)。轉載得到ref. 6©Future Science Group(2010)的許可。
2.4石器時代:基于紙張的峰值測量技術
在石器時代初期,色譜檢測器的信號被記錄在圖表紙上,然后使用兩種方法中的一種進行峰量化:用剪切和稱量或用尺子和鉛筆手工測量峰。在石器時代晚期,磁盤積分器的發展使峰面積自動測量成為可能,但這仍然需要石器時代色譜法的基本組成部分:圖表記錄器。氣相色譜法是20世紀70年代初的主要技術,當時HPLC法還在發展中,但到90年代末,HPLC法已成為大多數藥物和生物分析測量的首選色譜技術。
2.4.1切割稱重
早期峰值測量和量化的工作之一就是切割和測量實際的峰值。這是一個相對簡單的技術,但是,執行它需要耐心,注意力集中,一把鋒利的剪刀和良好的手眼協調。在整個樣品被注入儀器之后,基線被畫在每個峰值的下面,然后整個峰值被從圖表記錄紙上切割下來并稱重。這種方法依靠的是切峰精度、實驗室紙張密度和濕度的一致性。但是,如果主管不相信基線的位置是正確的,就很難重新計算。
切割和稱重的一個主要問題是任何分析方法的相應范圍(以及尺子和鉛筆):整個峰值必須記錄在圖表紙上。這可以通過減弱色譜儀或圖表記錄器上刻度的輸出信號來實現,通常需要第二次,有時是第三次注射,但要在相應范圍內獲得線性度非常困難。這項技術曾被扔進歷史的垃圾箱,但在20世紀90年代,它又復活了,頗具諷刺意味的是,用于計算機系統驗證,作為獨立驗證用于規定工作的CDS輸出是否正確的方法。
2.4.2尺子和鉛筆
這是人工測峰的基線——這是一個緩慢、手工和勞動密集型的主觀過程,峰基線的位置是基于色譜師的培訓和科學判斷。峰高測量就是從繪制基線到峰頂高度的測量,單位是毫米。
通過測量峰半高處的峰寬,再乘以峰高,得到峰面積。鉛筆和尺子方法的一個優點是基線位置和峰寬測量的推理被可視化地記錄在色譜圖上,為其他人檢查測量和計算提供了一個隱含的審計跟蹤。然而,這種方法需要一支鋒利的鉛筆和一個透明的有機玻璃尺子,以確保為每個峰畫出最好的線。色譜峰可以用尺子甚至是千分尺來測量。
2.4.3磁盤積分器
自動化峰值測量的第一次嘗試導致了與圖表記錄器相連的磁盤積分器的生產。從本質上說,這些是機電式裝置,它們把記錄圖表的主筆的運動與一個裝置連接起來,這個裝置把這個運動轉換成在主圖表旁邊的校準軌道上的第二道軌跡。當主筆記錄峰值的升降時,圓盤積分器在校準軌跡上左右移動;每十個完整的軌跡,就有一個筆的步進運動(相當于1000個面積計數)來幫助量化大的峰值。雖然這種方法消除了峰測量的單調性,但是這種方法也存在一些問題,比如需要一個穩定的基線來精確測量(因為定量的峰跡可能會隨時間漂移)和良好的對稱峰形。最大的好處是,峰值不會衰減,以保持在圖表紙上,因為磁盤積分器可以處理峰值測量。在主圖記錄器的峰值上升和磁盤積分器的響應之間通常有一個滯后。然而,磁盤積分器的使用大大加快了峰值測量的速度,因此峰面積計數可以在單個注入完成后立即計算出來,而且在峰值測量開始之前不需要完成整個運行。
2.4.4石器時代CDS小結
所有石器時代的CDS方法的主要局限性是只關注峰值測量,因為沒有數據系統,沒有儀器控制,也沒有標準曲線和未知濃度樣本的自動計算。所有標準曲線和峰面積比的計算,以及最終分析物濃度的計算都是手工完成的,例如,在一張坐標紙上繪制標準曲線,然后由色譜師的眼睛從最佳擬合線讀取未知物的濃度值。這個時代,往好處想,反而沒有必要為計算機驗證而煩惱。
2.5青銅時代:電子測峰
20世紀70年代中后期,第一個主要的在紙峰值測量計算上的自動儀器取得了進展,它們來自兩個方向:
1. 允許中央數據系統的多通道數據收集和存儲的微型計算機。
2. 較便宜的單通道計算積分器,最初只有很少或沒有數據存儲能力,隨后增加了從24個色譜儀捕獲數據的能力。
CDS的發展過程中,這種進化上的分岔或分裂在20世紀80年代隨著基于IBM類型的個人電腦的CDS的出現而繼續,我們將在本章的鐵器時代一節中對此進行討論。
2.5.1中央數據系統
基于主機和數據采集通道的集中式數據系統在20世紀70年代中期為大型實驗室商業化開發。
這是典型的惠普3350系列數據系統,一臺惠普1000主機連接到多路模擬數字設備進行數據收集,后來在20世紀80年代的主機是一個數字設備公司VAX。盡管相對昂貴,這些中央數據系統允許實驗室存儲和共享方法和數據文件。
圖形化再處理是可能的,它的優點是減少了一些樣品重新注入的需要。
使用編程語言,數據系統功能可以擴展到包括校準曲線的計算和未知樣品中分析物濃度或數量的計算。然而,用戶要對這些添加的內容負責,有時CDS供應商會為其他人提供用戶開發的例程或程序庫訪問和使用。用戶開發的程序的問題是,這些程序通常沒有按照公認的生命周期開發或測試,也沒有在更改控制下進行開發或測試,因為監管機構尚未充分考慮計算機驗證。
隨著客戶機/服務器體系結構的發展,這種類型的CDS在很大程度上已經被科技時代所取代,或者已經演化為可擴展的PC網絡系統。
2.5.2算法積分器
20世紀70年代末還出現了算法積分器。最初它們是單通道儀器,可以利用檢測器計算出打印在厚紙上的峰面積,但繪制色譜圖是不可能的。因此,積分器與圖表記錄器并聯工作。CDS程序位于固件或只讀存儲器(ROM)芯片中。來自探測器的信號被送入積分器;數據采集和處理的參數由用戶輸入,供積分器計算。樣品的注射可以是手動的,也可以是通過自動取樣器自動進行的,但在任何一種情況下,當注射完成后,接觸閉合信號都會告訴積分器,以便與注射器同步啟動運行。
來自早期積分器的原始數據包括用于運行的圖表記錄器輸出和由色譜師注釋的積分器輸出的組合。早期積分器的內存限制,意味著只能存儲當前的色譜圖,如果您想重新繪制或更改集成參數,必須在下一次注入之前將當前注入從內存中清除。制造(能力)的限制意味著,早期的積分器在注射過程中有發生故障的傾向,對一位色譜師來說,去掉積分器的背面并不是什么新鮮事,拆下印刷電路板,將所有芯片壓入適當的位置,以確保積分器恢復正常工作。后來,更可靠的是,積分器可以提供多達四種色譜儀的數據采集,并在微型磁帶上保存方法,但不保存數據。這些多通道積分器的主要缺點是單個儀器的注入不是獨立的,而是與其他儀器數據的輸出混合在一起,因此需要用一把剪刀將集成的結果與單個儀器的運行分開。這不是最方便的安排,所以許多實驗室使用單一通道積分器的首選。
在制藥業質量控制實驗室的需求驅動下,后來的積分器提供了繪制色譜圖的能力,從而消除了對圖表記錄器的需求,并允許色譜圖和積分放在一起。青銅時代末期最先進的積分器也可以聯網共享用戶編寫的程序和數據,然而,由于昂貴的固態內存或硬盤空間,數據存儲是有限的。然而,一些校準模型,例如在一些受管制的實驗室中使用的線性回歸,需要在CDS之外進行計算,直到該功能可以作為定制程序或從CDS供應商處獲得。
2.5.3青銅器時代的CDS小結
青銅時代使用的CDS系統可以進行數據采集和峰值測量,但沒有儀器控制,只能通過手動設置色譜儀模塊來實現。自動采樣器和CDS(積分器或中央系統)之間的連接是通過樣品注入后的接觸閉合來觸發數據系統啟動注入工作的。通常標準曲線和未知物的計算必須在積分器之外進行,因為在這些積分器中沒有更復雜的校準模型。然而,在20世紀80年代中期作為CDS使用的個人計算機的出現后,計算積分器分支的CDS演進實際上已經滅絕了。
2.6鐵器時代:擴展到包括儀器控制
1980年代初,隨著PC的到來,在一兩年內PC就被引入了到了CDS,這個十年的中期,儀器供應商也已經開發了在PC上運行的CDS,它可以控制己方的色譜儀并給受監管客戶提供一個集成的解決方案。個人計算機帶來了實驗室從企業IT中獨立出來的能力,許多半自治的實驗室網絡在這個時候建立起來。此外,由于實驗室使用的電腦沒有什么IT標準,一些供應商開發的或用戶購買的蘋果電腦,如果有可以在運行CDS軟件,也經常被使用。
2.6.1單機版系統: 擴展到儀器控制
早期運行在獨立PC上的CDS系統的操作與積分儀類似,但來自一次運行的所有注入的數據文件現在都可以進行再處理,因為它們存儲在獲取數據的PC的硬盤上。為了降低每個通道的成本,PCs可以提供儀器控制,還可以獲取兩個或四個色譜儀的數據。雖然對于一些實驗室經理來說,這是一個很有吸引力的選擇,但是一個潛在的問題是:早上的第一件事就是鍵盤爭搶,而且在許多實驗室,控制一個以上的色譜儀并不是一個切合實際的選擇。雖然硬盤上有電子數據文件,但紙仍然被認為是原始數據,產生的電子文件往往沒有得到有效的備份,經常丟失甚至刪除,以節省相對昂貴的磁盤空間。審計記錄仍然是監管者眼中的一個閃光點。
2.6.2 PC客戶端-服務器網絡
計算方面的進步,如相對廉價和高性能的個人計算機的簡易可用性和聯網,導致了聯網的客戶機-服務器網絡的可用性。這些和單一的PC工作站往往是今天使用的方法。由于這些發展,基于微型計算機的中央計算機CDS開始走向滅絕。
客戶機服務器網絡的最大優點是能夠在公司網絡上集中存儲和共享數據。此外,系統的備份是由IT專業人員定期執行的,不受實驗室工作人員的控制,而實驗室工作人員傾向于執行臨時和不經常的備份。
2.6.3鐵器時代CDS小結
這是CDS進化的時代,現代色譜數據系統開始出現。最早的形式的數據系統可以運行在各種個人電腦硬件平臺,然而,隨著鐵器時代的結束,很明顯,個人電腦運行Windows®操作系統已經成為主導技術,這類系統貫通了企業網絡和支配著企業計算標準,不光在實驗室。問題是,盡管該系統工作有效,但在鐵器時代末期出現的影響GXP實驗室的法規變化影響了CDS系統的法規遵從性特征:電子記錄和電子簽名上的21 CFR 11。⑩
2.7科技時代:電子化工作和合規
CDS在科技時代的演進,對于許多獨立的系統或者一個網絡系統的實驗室,與其說是技術平臺為了用于交付應用程序,不如說是為了內置在軟件中的電子化工作功能和遵守包括part11.10在內的GXP法規。網絡化的系統或者只是將數據存儲到一個單獨的網絡文件服務器上,以允許檢索到最初獲取數據的儀器工作站。后來,網絡中只處理工作站的引入釋放了獲取工作站以進行更多的數據獲取,從而減少了鍵盤爭用并提高了吞吐量。
2.7.1從紙質記錄轉向電子記錄
1997年《21 CFR 11》的最終版本發布之前,所有受監管實驗室的原始數據定義基本上都是經過處理的色譜圖與計算結果的紙質輸出。隨著第11部分的介紹,開始了從紙質原始數據到電子記錄原始數據的轉換,但并不是每個實驗室都愿意這樣做。不幸的是,這種轉變仍在一些實驗室發生。然而,毫無疑問,CDS的原始數據是電子記錄,許多實驗室浪費了大量時間試圖證明事實并非如此。我們將在第27章更詳細地討論這個主題。
2.7.2part11的法規遵循特征
21CFR11規定的另一個結果是,儀器設備公司向制藥行業出售的所有CDS都需要實施技術控制,以確保符合最終規則。這些附加功能包括:
●進一步開發現有的訪問控制(權限檢查),以允許更大的可見性,特別是授權個人訪問電子簽名和系統配置。
●阻止從色譜數據文件中刪除審計跟蹤,因為該文件無法檢測到自身的刪除而未能遵守part 11
●審計跟蹤功能的擴展,涵蓋系統中操作員活動的所有方面,包括用戶可以輸入自由文本或預定義的關于更改原因的注釋,以符合底層GLP規則。
●保護所有電子記錄(如處理方法和序列文件等上下文元數據以及原始數據文件,以防止篡改記錄),并在系統檢測到文件更改時自動與審計跟蹤連接。
●電子簽名的實現。
然而,Part11的規則是不斷發展的,在大多數應用于受監管的實驗室的CDS符合一個穩健的21CFR11技術功能以前,CDS供應商與他們的藥企客戶經歷了一個不斷循環的溝通過程,這至少引發了單機版程序的兩個或多個版本更迭。
歐盟GMP附件11的更新版為電腦化系統引入了新的技術要求,如定期審查審計記錄。最近,數據完整性的征求意見稿引出了脆弱的GXP記錄的保護、控制問題,如第7章所述。
2.7.3符合電子化工作規范
由于在CDS應用中實施了Part11和附件11的技術控制,使得在受監管的實驗室中即使不能消除也可以減少紙張的產生。然而,由于包括質量保證部門在內的大多數行業都是非常保守的,因此實現這種轉換的速度可能非常慢,但是從這種轉換中可以獲得大量的業務利益,這將在第9章中討論。
2.7.4科技時代的CDS小結
Part11和附件11的技術控制的發展,對CDS供應商和必須實施合規工作的色譜師來說,都是有益的學習經驗。由于供應商和實驗室都有許多不同的方法去實現主要是由GMP而不是GLP驅動的問題,又由于所需的技術控制的開發是一個迭代的過程,造成了有相當多的誤解和誤讀,然而,對于如何解釋當前的規定,現在已經有了很好的共識。
2.8使用CDS時要三思
在過去的45年和CDS的四個時代里,我們已經看到了從完全手工操作到半自動或有時是電子化操作的轉變,原始數據的定義也從紙上變成了電子媒介。這是一段有趣的旅程,有時相對簡單,有時痛苦;然而,當前的CDS系統比手動工作要好得多。
色譜數據系統在自動定量分析方面是非常有用的,并且在所有使用色譜分離的受管制的實驗室中都很容易被視為事實上的要求。
然而,
●事情真像看上去那么好嗎?
●我們對日常使用的CDS功能了解多少?
●僅僅因為CDS上說這些是結果,我們就信任了?
●我們真的了解CDS的功能及其產生的結果嗎?
要必須了解從任何CDS系統生成的數據,并了解每種系統的局限性。人們隱隱認為CDS生成的數據是可信的,特別是如果它們是用表示為六位或六位以上小數的數字來備份的——這與事實相去甚遠!
永遠不要相信CDS可以將分析物從部分未辨識的峰中分離出來。
CDS的廣泛重新整合絕不能代替糟糕的色譜分離。
基線和峰值測量算法使用與手動量化技術的原理相同。
唯一不同的是,這些CDS是自動的,你相信他們的工作結果!
2.9 CDS:君在何處 ?
CDS的未來發展方向是什么?在我看來,只有一種方法是完全電子化的,那就是將色譜師使用的CDS應用程序和系統與LIMS集成在一起,將實驗室的紙質筆記本替換為應用程序中的電子日志。然而,目前的CDS確實不適合完全的電子化工作,這將迎來CDS的第五個時代:電子化時代。
McDowallBurgess   12-15   發表了四篇論文,對未來在受監管的實驗室工作的理想CDS提出了若干建議。主要的建議如圖2.6所示,并將在本章的后續章節中進行討論。建議分為三個主要方面,如圖所示:



2.6用于受管制實驗室的理想CDS的新推薦功能。

●系統架構:如何構建CDS;
●電子化工作附加功能;
●進一步增強法規遵從性。
2.9.1網絡化CDS架構
對于收管束的分析,獨立的工作站是不適用的,也不應該使用【13】。對于受管制的環境,惟一可接受的解決方案是網絡CDS體系結構解決方案。其基本原理是,獨立系統在關鍵時刻會在用戶之間產生爭用,而造成在運行過程中所做的更改可能是由于當時用戶不在現場。然而,主要的問題是,將數據存儲在目錄中的獨立CDS很容易被操縱,正如在許多警告信中看到的那樣,這些內容在第7章中有更詳細的討論。還有一個問題是單機版工作站硬盤驅動器的單點故障以及潛在的損失管制數據。

從法規遵從性和系統的實際使用角度來看,網絡CDS解決方案是受監管實驗室應該考慮的唯一選擇。即使只用一種色譜儀,這種說法也適用。在網絡系統中,數據可以在一臺儀器上獲取,但在辦公室的不同工作站上處理,因為數據可以通過中央服務器獲得。此外,一個聯網的CDS有一個或多個數據服務器位于實驗室,以緩沖數據,增加彈性和避免數據丟失。對于彈性、結果處理和審查獨立性,網絡架構比單個工作站更可取。

即使是在一個受管制的環境中工作的小實驗室,CDS也必須聯網。應該將數據直接獲取到安全的網絡服務器,該服務器由IT部門定期備份。使用當前可用的技術,可以使用虛擬網絡服務器(而不是物理服務器)在網絡上存儲CDS數據,甚至可以存儲單個儀器的數據。
在運行虛擬服務器的物理硬件平臺上需要有足夠的冗余和彈性,以減少數據丟失。
今天,這些都在CDS上實現了,在實驗室中集成了一個數據服務器,以便在網絡不可用的情況下緩沖數據,且這種方式將來也會繼續下去。

2.9.2通過數據庫進行數據管理
為了確保在任何色譜分析過程中產生的所有數據的完整性,所有數據必須安全地存儲,以防止刪除,并跟蹤授權人員對數據所做的所有更改。因此,在受監管的實驗室中操作CDS的第二個體系結構要求是需要通過數據庫管理所有數據。存儲在操作系統目錄中的數據文件不適合在受管制的環境中使用【13】。
許多關于不遵守和通過操作系統刪除不需要的文件來篡改的警告信表明了這一原因。事實上,檢驗員演示的一種方法是要求色譜儀創建一個文件,然后要求用戶試圖通過操作系統刪除該文件。
在系統內加入數據庫的主要原因是:
●管理所有色譜數據和相關的上下文元數據。
●色譜數據的安全加密存儲。【13
●安全、加密的審計跟蹤,獨立于數據文件。
●能夠有效地監測、分析和管理色譜數據。【14

此外,保護平面文件(可視文件,文件夾下的具體文件;譯者注)(例如限制對操作系統、目錄、系統時鐘和回收站的訪問)需要大量的緩解措施,因此考慮到對數據的充分控制,數據庫是一個更簡單的解決方案。
然而,市場上的一些CDS系統使用操作系統目錄結構來存儲數據,因此,如果您堅持使用平面文件結構,則需要管理以下問題:
●必須嵌入記錄之間的關系,所以如果文件是分開的,可以在記錄之間建立鏈接。
●文件寫入存儲介質時,必須立即防止未經授權的人員修改、復制或刪除。
●系統生成的臨時(草稿)文件必須與用戶、審計人員和檢查人員感興趣的數據/元數據隔離。這些草稿文件是中間產品,系統使用它們來創建用戶結果/元數據。當與用戶文件存儲在同一文件夾時,臨時文件需要讀//刪除操作權限,這將打開用戶文件進行未經批準的更改和刪除。這是當今市場上許多獨立系統的主要設計缺陷。
●審計跟蹤項通常嵌入到單個的CDS數據文件中,如果一個文件被刪除,相應的審計跟蹤也會被刪除。
●限制對操作系統、目錄和數據文件的訪問(通過CDS應用程序除外)、系統時鐘和回收站。
因此,集成到CDS應用程序中的數據庫是一種更好的方式,因為它提供了更好的信心,即數據不會那么容易被操縱,或者如果數據被操縱,則更有可能被審計跟蹤監視。

2.9.3 獨立的IT支持
獨立的IT支持對于將系統的管理從軟件的正常色譜分析功能中分離出來至關重要。這是為了確保分析人員不能更改項目,例如打開或關閉審計跟蹤或修改系統的日期和時間。
因此,IT部門需要盡可能地履行以下職能:

●設置和管理軟件的應用設置。IT部門應該建立配置軟件設置,這些設置已經由實驗室定義和記錄,并在正式的變更控制過程中進行維護。這確保了實驗室工作人員不能直接更改軟件的配置。
●用戶帳號管理:用戶類型和相關用戶權限的定義將由實驗室人員履行,但設置和維護由IT落實。
●時間和日期設置:數據系統聯網的好處是可以將日期和時間戳設置在實驗室控制之外。這是另一個可能影響結果的篡改源。IT人員應該是唯一能夠訪問與可信時間源(如網絡時間協議(NTP)服務器)或政府機構(如美國海軍天文臺或格林威治標準時間(UTCGMT))同步的網絡時鐘的人。
●數據備份和恢復:如果把數據備份交給實驗室,就有可能出現工作不進行或沒有正確完成的情況。如FDACambrex Profarmaco(http://www.fda.gov/ICECI/Enforce ... Letters/default.htm)上發現的,在Ohm實驗室發現的備份未履行,或者工作人員可能丟失數據。對于IT部門來說,關鍵任務之一是數據的備份和恢復,這個過程可以而且應該由IT部門自動執行,而不依賴于最初的分析實驗室。
對網絡版CDSIT支持將在第2530-32章中討論。

2.9.4儀器和系統的接口
由于業務上的原因,CDS需要與一些分析儀器以及其他信息學應用程序交互,以便將系統集成到實驗室信息學環境中【13】。
基本上,接口的整個目的就是盡可能地消除手工數據輸入或盡可能降低這種工作量。取而代之的是,從最初獲取數據的地方無縫地進行數據傳輸,例如,電子地接受樣本標識,電子地將CDS結果與之匹配,并將樣本和結果轉發給LIMS等系統進行批量評估。這將在第3章中進行更詳細的討論。

2.9.5開放數據文件格式
20世紀90年代,曾嘗試對CDS進行數據文件標準化,并對CDS文件格式采用了網絡通用數據格式(NetCDF)文件格式。這種方法是不夠的,因為它只覆蓋了數據文件本身,而不包括它周圍的元數據,如序列、儀表控制、數據獲取和處理文件,這些文件把數據文件關聯起來。
由于監管機構要求更長的保留期限,例如,在營銷授權生效期間,必須轉換成允許長期訪問數據的文件格式。第34章討論了當前為數據文件和關聯元數據開發開放數據標準的工作。

2.9.6方法開發功能
一份關于方法開發、驗證和操作的生命周期方法的USP新提議文件主張定義一個分析目標概要(ATP)
ATP然后被分解成整個分析過程,包括采樣計劃。關注過程的色譜部分,程序開發的關鍵是理解分析過程中的關鍵變量如何影響分離的質量和通過定義分析控制策略實現的方法的穩健性。因此,CDS需要自動化分離實驗的設計、實施和評估。現有的一些CDS已經與實驗設計軟件集成,并且有控制色譜的能力,因此單個實驗的結果可以反饋到設計軟件中進行評估。盡管CDS有能力執行其中一些功能,但USP提出的新方法需要整合到CDS軟件中。這是至關重要的,因為定義分析控制策略很重要,因為它在整個過程的操作生命周期中都被使用。
可以在分析控制策略中進行更改以重新驗證方法,因此它們必須在CDS中可用。CDS系統應該具備為包含開發方法驗證報告在內的工作生成摘要的能力。
2.9.7分析程序驗證
將分析過程的方法開發工作與過程性能確認(PPQ)聯系起來,這是用于方法驗證的USP新術語【20】,是我們新CDS的下一個邏輯步驟。PPQ本質上就是我們現在所說的方法驗證。PPQ實驗與ATP一致,在分析控制策略內,可以由用戶定義,也可以由系統對各參數的驗收標準進行執行。
工作完成后,計算結果可以由CDS根據驗收標準進行積分,并自動生成安全的結果表,以便包含在過程性能驗證(方法驗證)報告中。這通常是在數據系統之外準備的。一個新的USP通用章節,暫定編號<1220>,將在2016年第四季度推出,涵蓋分析程序的生命周期方法(2.7)

2.9.8趨勢分析數據
USP關于常規使用過程中方法控制的新提議文件采用了以下文件化的策略:ICH Q1021】、EU GMP1.10(vii)22】章和EU GMP6章第6.7(iv)6.96.166.326.3523】條,用于QC數據的趨勢分析。因此,作為最低要求,CDS需要有功能趨勢數據,如個別的可量化值和可報告的結果,以及關鍵的由用戶定義為保底值的SST參數【14】。通常這些限制將基于每個分析過程的驗證參數。例如,這些數據可以表示為帶有行動限和警戒限的Shewhart圖,目的是在分析過程產生不合格結果之前識別趨勢。CDS應該允許用戶查看方法中使用的工具或列,以查看其中任何一個是否存在問題。發現的任何問題可能需要從CDS到另一個信息學程序包的接口,用于偏差管理、風險評估和CAPA(糾正和預防行動計劃)
此外,產品質量回顧需要數據趨勢【22】,其中指定產品的所有批次都可以在CDS中進行回顧,并輸出可靠表單,用于產品質量的總體報告。



2.7支持分析過程生命周期方法的CDS特性概述。

2.9.9電子化工作的附加功能
目前,電子化工作流程在當前的CDS應用中缺乏支持。這么說吧,我們的意思是程序包沒有分配給分析師團隊來執行工作,當分析完成時,也沒有告知同事/主管審查數據【14】。分配工作并在數據集準備就緒時通知用戶的這類事件通常發生在數據系統之外。也就是說,當您以分析師或主管的身份登錄到CDS時,需要收到由一個團隊要執行的工作通知。該功能還需要與其他信息學應用程序(LIMSELN)集成才能實現。
根據GMP要求,在進行分析時需要填寫完儀器和色譜柱使用日志。通常這是手動執行的,即使主CDS工作流是電子的。而對于儀器的使用,這些信息通常包含在CDS中。所需要的是一個功能,列出每個儀器的時序使用情況,如儀器標識、日期、執行的分析、分析師姓名(不是標識)、注射次數等。另外,CDS需要有功能來記錄以下儀器數據:
●每一個儀器世的受控使用(如流動相輸送泵、點燈時間、注射情況等),而不是僅僅從探測器獲取數據。
●性能監控,取決于各儀表的配置,如流動相背壓及燈能量隨時間的變化。
CDS應該使用這兩組數據來幫助管理預防性維護。這些數據可用于建立和管理基于儀器使用和性能模式的維護模式。
這將是基于風險的維護,根據實際數據而不是估計數據或簡單的年度頻率進行調度。
CDS中還需要一個實驗室調查模塊。
來自儀器、列使用情況和性能數據的數據可以輸入到OOS/OOE/OOT的調查中,供主管和進行初步調查的分析人員使用。必要時,可通過CDS對色譜儀進行診斷檢測。總體目標是了解儀器對OOS結果的潛在貢獻。這些功能應該可在CDS中配置,以便在任何調查中都能得到一定程度的關注。在可能的情況下,可以在調查期間審查分析運行期間的具體儀器事件。此外,如果存在儀器故障/故障或確認失敗,CDS應支持影響評估過程,評估儀器故障對分析結果的潛在影響并形成文件。
如果有足夠的IT安全性,可以將CDS連接到某些CDS供應商,以提供遠程診斷和服務支持。這一功能需要進行控制,只有當受監管的實驗室請求幫助時,才允許服務提供者訪問,從而確保整個系統仍然可以被視為在符合21 CFR 11的閉環中【10】。當供應商的用戶登錄時,應該對他們進行唯一標識,這樣他們執行的任何操作都可以跟蹤到特定的個人。
這就需要有一個跨設備和內部的搜索功能,以及訪問運行中生成的數據的能力,特別是如果這與新CDS的趨勢功能相結合。此外,該特性可以識別潛在的問題儀器,或者在現有儀器過載時切換為新儀器。進一步的步驟是將日志擴展到包括供應商、服務代理或實驗室工作人員的維護,使所有信息都可以在一個單獨的位置進行電子查看和搜索。
許多實驗室都手動維護列日志,盡管技術進步可能會使這種行為變得多余。CDS供應商也銷售色譜柱,他們的軟件可以讀取RFID(無線射頻識別,譯者注)標簽來識別柱號、包裝、規格尺寸等。這個功能需要擴展到來自任何制造商的任何柱數據,以便實驗室可以使用最合適的色譜柱進行分析。
在這里,CDS可以使用與儀器使用日志類似的功能提供色譜柱日志信息。請注意,儀表使用/維護和色譜柱日志需要證明它們已經被第二個人檢查過。這個功能還需要一個提醒功能,以防止評審員的記憶錯誤。
2.9.10實驗室調查模塊
最后,對于超標(OOS)結果的實驗室調查的第一階段,應該有用戶可定義的函數,這些函數應該與上面2.9.82.9.9節中描述的分析數據和SSTs的趨勢函數相關聯。該功能的一部分將由用戶設定,如:對于每個分析程序,單個注射結果的接受標準以及FDA對該主題的指導中所描述的樣品的可報告值。【24
第一階段的調查可以設定為一系列的問題,由分析人員和他們的主管在審查分析數據時共同完成。
例如:所使用的流動相和標準、樣本權重、測試方法、集成、SST、手工錄入運行數據等。如果存在可分配的原因,主管應審查并批準調查。如果沒有,調查將轉移到一個公司系統進行進一步的工作。

2.9.11配置設置文件化
CDS是一種商用的可配置產品,屬于GAMP軟件第4類,在受監管的實驗室中使用時,必須對系統進行驗證。需要記錄的一個方面是應用程序的配置。這包括兩部分;首先是軟件,其次是整個儀器的配置。通常,需要配置的軟件設置以滿足實驗室或組織的業務和監管需求:用戶類型的定義和相應的訪問權限、密碼長度和復雜性、電子簽名的使用、電子記錄保護。目前,很少有(如果有的話)CDS允許用戶記錄這些設置,而不需要使用基于紙張的流程。由于數據被包含在系統中,所以使用一個自動執行此操作的函數不是很有意義嗎?合并一個函數功能可以允許系統隨時記錄其變化【15】。
類似地,實驗室數據服務器和附在CDS上的色譜儀的配置也應該通過軟件記錄下來,而不是作為紙質記錄保存在系統外。在檢查或審計的情況下,選擇打印硬拷貝或安全的PDF將是有用的。

2.9.12儀器自動檢定
如上所述,操作確認方案的執行傳統上是手動執行的,伴隨的問題是所有適當部分的不完全簽署和日期確定。此外,在發現錯誤之前,由實驗室工作人員進行的文件審查可能需要時間,工程師可能不在現場。我們的設想是:在CDS確認時,提供每種儀器的操作確認方案以及預先定義的驗收標準;并且,每一個方案在執行前都要經過電子簽名的預先批準【15】。
服務工程師或第三方代理將對數據系統進行有限的訪問,以執行操作確認(OQ),以電子方式收集結果,在必要時手動輸入數據,并記錄和解決任何差異。CDS必須識別通過其登錄憑證執行工作的服務工程師。除非OQ得到實驗室工作人員的審查和批準,否則CDS將阻礙儀器用于受管制的工作,因此需要有一個驅動程序來確保及時審查和批準數據和結果以及驗收標準。
根據用戶定義的期限,下一個操作確認的時間將由CDS設置,并在到期前將提醒發送給儀器所有者或負責儀器確認的人。如果需要,可以在系統中指定用戶定義的寬限期,之后如果沒有執行OQ,儀器將無法使用。
自動化儀器確認程序可以由供應商定義,但科學可靠性由用戶認證。因此,所采用的程序和確認標準必須具有良好的科學性和可追溯性,以符合國家或國際標準。
目前,在第二個方面,一些供應商的實踐并不滿足這些要求。因此,如果供應商提供自動化工具,但允許用戶配置使用的參考材料,例如波長精度、響應線性和分辨率,這將是理想的。
但是,驗收標準的任何更改都必須是科學合理的,并且必須通過審計跟蹤條目進行驗證。
2.9.13保護元數據以確保數據完整性
對任何CDS生成的數據文件進行校驗,以檢測和防止篡改。然而,對數據偽造頻繁引發警告信的現象表明,偽造嘗試的主要目的是人為地改變因子、純度、樣本權重和積分參數等。
因此,數據完整性和相關的審計跟蹤條目必須涵蓋在色譜分析過程中對關聯元數據所做的任何更改。這是至關重要的,因為如果沒有測量的定義,如單位、成分、分析人員、儀器、色譜柱、批號、分析方法等,7.5是沒有用的。這些關聯元數據對于長期保留和歸檔也很重要。
在受規管實驗室的新一代CDS中,必須確保只有獲得授權的使用者才可更改序列、儀器控制、數據收集及處理檔案。這對于在第29章中詳細討論的積分參數尤其重要。數據完整性生命周期的總體需求如圖2.8所示,將在第7章詳細討論。



2.8全電子化實驗室中CDS的數據完整性控制策略(改編自M. Cahilly)
2.9.14改進的審核跟蹤復核
盡管在受監管的實驗室中使用的所有CDS應用程序都有審計跟蹤,但它們不足以有效地滿足當今的監管要求。關鍵的要求是審計跟蹤條目由第二個人(復核人,下同,譯者注)復核【26-28】。
根據附件1111】,需要跟蹤已修改或刪除的數據項。這既適用于色譜數據文件,如人工干預峰的積分,也適用于監測所使用的相關元數據的變化,如序列文件和儀器、獲取和處理方法等。
審計記錄的設計也需要更加智能——作為色譜版的《奪寶奇兵》(Indiana Jones),從數百條審計記錄中搜檢并不是審查員生活的唯一任務。CDS供應商需要定義一個審計跟蹤儀表板,它覆蓋運行中的所有數據和元數據,并將其作為紅綠燈顯示。紅綠燈的工作原理如下:綠色表示沒有對數據進行修改或刪除的地方,黃色表示修改過的地方,紅色表示數據刪除的地方(如果系統中的訪問權限允許的話)。這將允許第二個人例外地審查那些黃色和/或紅色的條目。另一種方法是一個函數,它可以自動識別修改和刪除,然后在第二個人審查之前通知主管或管理員【15】。
新功能還需要記錄審核跟蹤已經由另一個人審核過,不需要采取任何行動(所有綠色條目)或修改已經被審核過,并且它們是可接受的,并且符合實驗室受監管要求的內容。此外,在每次審計跟蹤上設置審查頻率(如果您愿意,也可以選擇策略)的能力將是一個很好的特性,因為當達到審查間隔時,該函數可以生成一個提醒。
對于未來的CDS,我們還需要一個通過審計跟蹤項跟蹤數據導出到其他系統的函數。許多獨立的系統允許一個人多次運行一個測試,然后選擇他們最喜歡的運行結果并轉發到LIMS。這些系統不跟蹤轉發的運行,所以沒有辦法快速識別未包含在某些測試記錄中的原始數據(或者至少在某個地方被證明是正確的)。在進樣命名約定上達成一致——鏈接到CDS功能,以及一個簡單的安全進樣序列日志,這將會有所幫助。盡管這看起來有些苛刻,但它可能會使“不完整數據”或應用了錯誤命名規則的實例在第二人復查時被發現【15】。
一旦所有這些審計跟蹤功能都得到驗證,實驗室就可以確保許多第二人復核得更加高效和快速。第二人復核將在第24章中討論。
2.9.15無人值守分析的符合性控制
當前網絡CDS的一個問題是,如果啟動了運行,而用戶回家,授權用戶如何對運行進行任何更改?一些CDS(如果不是全部的話)的假設是,在運行開始時登錄的用戶與進行任何后續更改的用戶是相同的,但事實可能并非如此。需要有一個鏈接到審計跟蹤的函數,如果授權用戶需要在初始用戶不可用時訪問運行,那么他們可以登錄并做出與新用戶身份(而不是原始用戶)相關的更改【15】。
參考文獻
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藥師
沙發
發表于 3 天前 | 只看該作者
@王興來 這個系列,盯緊了!

另外,樓主,你整這么長干啥,一次短一點。多分幾篇

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王興來  收到  詳情 回復 發表于 前天 13:09
vabs(李)  短點的在我的日志里面。  發表于 3 天前
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藥徒
板凳
發表于 前天 13:09 | 只看該作者
山頂洞人 發表于 2020-2-10 22:41
@王興來 這個系列,盯緊了!

另外,樓主,你整這么長干啥,一次短一點。多分幾篇

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地板
發表于 前天 16:56 | 只看該作者
厲害,思維瞬間飛到色譜的雙螺旋思維去了。
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5#
發表于 前天 21:31 | 只看該作者
謝謝分享,學習中。
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